ALTERACIONES EN LA TRANSCRIPCIÓN DE PACIENTES CON DIABETES

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad que se asocia a un riesgo incrementado de enfermedad coronaria y que en la actualidad está adquiriendo el rango de pandemia en nuestra sociedad. Estudios epidemiológicos han demostrado que la resistencia a la insulina y la constelación de alteraciones metabólicas asociadas, como la dislipemia, la hipertensión, la obesidad y la hipercoagulabilidad, influyen en la prematuridad y severidad de la aterosclerosis que desarrollan los pacientes con diabetes mellitus. La relación entre la resistencia a la insulina y el proceso aterogénico es directa, pero también muy compleja. Es probable que la complejidad derive de la interacción que existe entre genes predisponentes a la resistencia a la insulina con otros que, independientemente, regulan el metabolismo lipídico, el sistema de coagulación y la biología de la pared arterial.

El factor de transcripción nuclear kappa-beta regula la expresión de genes que codifican proteínas proinflamatorias, claves en el desarrollo de la placa de ateroma, y que en el estado de resistencia a la insulina existen múltiples factores activadores que pueden explicar la precocidad y severidad del proceso aterogénico. Las glitazonas, un nuevo grupo de antidiabéticos orales, son agonistas de otro factor de transcripción nuclear, el receptor activado del peroxisoma proliferador. De manera experimental, estos agentes han demostrado mejorar la sensibilidad periférica a la insulina y retardar la progresión de la aterosclerosis, posiblemente debido, entre otros mecanismos, a su efecto antiinflamatorio.

Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y factor nuclear- *ß


Actualmente conocemos que muchos de los genes que codifican proteínas clave en la respuesta inflamatoria de la aterosclerosis son modulados por el factor de transcripción nuclear- ß (NF- ß ). El NF-ß reside de forma inactiva en el citoplasma de diversos tipos celulares y se activa por numerosos estímulos como el estrés oxidativo, las citocinas, diversos mitógenos, etc. Su activación induce la expresión de interleucinas, TNF- * , INF- * , moléculas de adhesión, metaloproteinasas y otros factores proinflamatorios clave en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis.Sabemos que el aumento de la actividad de este factor de transcripción nuclear se correlaciona con la extensión y severidad de la enfermedad coronaria (García-Moll et al, datos no publicados) y con la actividad de la placa. Recientemente se ha demostrado de manera experimental que la insulina per se no activa el NF- ß , pero potencia el efecto de la hiperglucemia, los AGE y la angiotensina II en la activación del NF- ß , lo que ha llevado a la hipótesis de que en el microambiente resultante de la resistencia a la insulina existen múltiples factores que pueden activarlo y, en consecuencia, acelerar el proceso de la aterosclerosis.

Diabetes tipo MODY

Fue previamente considerada como el tercer tipo de diabetes tipo 2. Sin embargo, con el descubrimiento de las mutaciones que resultan en MODY, ahora se la clasifica como diabetes secundaria u otros tipos de diabetes. MODY también se caracteriza por presentarse antes de los 25 años de edad y todos los casos hasta la fecha han demostrado una deficiencia en función de las células β del páncreas. Los pacientes también pueden presentar resistencia a la insulina y una deficiencia tardía de las células β. La evidencia indica que las mutaciones en 10 a 12 genes distintos han sido correlacionadas con el desarrollo de MODY. Mutaciones en los 8 genes descritos a continuación, han sido asociadas a la presentación de MODY:

MODY1: el factor de transcripción identificado como el factor nuclear hepático- 4α (HNF-4α)
MODY2: glucocinasa pancreática

MODY3: el factor de transcripción HNF-1α. Este gen también se conoce como el factor de transcripción del hepatocito- 1 (TCF1).
MODY4: el factor promotor de la insulina-1 factor de transcripción del homeodominio (IPF-1). Este gen es más comúnmente conocido como PDX1 derivado del "homeobox-1" del páncreas y duodeno.
MODY5: El factor de transcripción HNF-1β. Este gen también se conoce como el factor de transcripción del hepatocito-2 (TCF2).
MODY6: el factor de transcripción NeuroD1 bHLH. El NeuroD1 fue inicialmente identificado como un gen inductor del desarrollo neural. El gen del hámster β2 se ha demostrado que regula la transcripción de la insulina y es idéntico al gen Nuero D1, por lo cual se lo denomina NeuroD/β2. MODY6 es una rara forma de MODY.
MODY7: el factor Krupple-como 11 (KLF11) la proteína es un factor de transcripción de cinc-dedo que está implicado en la activación de el promotor de la insulina. KLF11 es un factor de transcripción de TGF-β-inducible
MODY8: el gen de la lipasa carboxilo-éster (CEL) que participa en el metabolismo de los lípidos. Frameshift deleciones en la variable número de repeticiones en tándem (VNTR) del gen de la CEL se asocian con MODY8 que es caracterizado por pancreática exocrina y la disfunción de las células β.

Referencias:
http://www.revespcardiol.org/es/diabetes-mellitus-inflamacion-aterosclerosis-coronaria/articulo/13013868/
http://themedicalbiochemistrypage.org/es/diabetes-sp.php
http://www.sediabetes.org/resources/revista/00011316archivoarticulo.pdf